第184章 第五排的手
王德明端著水杯，嘴唇贴在杯沿，却没喝。
周悬坐下后，会场陷入了死寂。
整整四秒钟。在一百四十多人的学术会场里，这四秒足够让空调出风口的嗡嗡声，变得刺耳。
方怀远率先打破沉默。
“感谢周医生的提问。基因分型確实是前沿课题，但四期临床研究的设计，遵循的是国家药监局的审评標准。cyp2c9分型，並非必要入组条件。”
他的语速慢了半拍，每个字都咬得很清楚。
“王总监，你来回应一下？”
王德明放下水杯，站起身，接过话筒清了清嗓子。
“周医生提到的慢代谢型问题，我们在设计阶段就有过討论。”
他翻开ppt，屏幕上跳出一张表格。標题赫然写著：《恆瑞明四期临床安全性亚组分析》。
“我们对受试者进行了年龄、性別、肝肾功能的分层。在所有亚组中，严重不良事件的发生率，都没有统计学差异！”
他抬起头，目光越过前排，死死盯著周悬的方向。
“基因分型確实值得研究。但在现有证据框架下，三千二百例的安全性数据，已经足够支撑结论了。”
台下响起几声附和，钱德胜適时鼓了两下掌。
方怀远接过话头：“好，感谢王总监的补充。那么接下来……”
“我有个问题！”
声音从第五排传来，所有人的目光刷地转了过去。
萧明哲站了起来。
他穿著深灰色衬衫，头髮梳得整齐，左手夹著一个牛皮纸文件夹。他没有话筒，但声音足够清晰。
方怀远眯起眼：“这位是？”
“清河二院急诊科，萧明哲。”
他没等许可，直接开口：“王总监，您刚才展示的亚组分析里，没有代谢酶基因型。您做了年龄、性別、肝肾功能的分层，唯独跳过了药物代谢的核心变量！”
他抽出一张a4纸：“我的问题是，恆瑞明的峰值血药浓度，在正常型和慢代谢型之间的差异倍数，您的研究里有数据吗？”
王德明没有立刻回答。他的右手搭在讲台边缘，无名指轻轻叩击著。
方怀远侧身吩咐了几句。工作人员快步走向第五排，將无线话筒递给萧明哲。
这看似礼貌，实则是在控制节奏。这十五秒，足够王德明整理措辞了。
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萧明哲接过话筒，没有道谢。
王德明开口道：“萧医生，药代动力学参数属於一二期研究范畴。四期研究关注的是真实世界的疗效，不包含pk参数的重复检测。”
“所以，四期研究里没做pk检测？”
“四期研究的设计目的不同……”
“那我帮您补一下！”
萧明哲的声音，突然切换成了英文。
“according to the fda pharmacology review for nda 021366, section 12.3, the geometric mean ratio of cmax between cyp2c9 poor metabolizers and normal metabolizers was approximately 2.7-fold, and the auc ratio was 3.4-fold.”
他的发音是標准的东海岸口音，每个术语都咬得乾脆利落。
会场有一半人听不懂英文。但这不重要，重要的是那些听得懂的人。
前排的科室主任们纷纷抬头。一个戴银框眼镜的老医生擦了擦镜片，重新戴上，死死盯著萧明哲。
萧明哲切回中文：“cmax差异2.7倍，auc差异3.4倍。这意味著，慢代谢型患者体內的药物暴露量，是正常人的三倍以上！”
他举起那张a4纸，面朝台下。
那是fda审评报告的列印件。左栏原文，右栏翻译，关键数据全用红色粗体標出。
“fda的报告里白纸黑字写著：强烈建议对慢代谢型人群减量百分之五十，或者选择替代方案！”
他顿了一下。
“这段话，在恆瑞明的中文说明书里，被整段刪除了。”
会场的议论声陡然变大。
王德明的脸色沉了下来。他没看萧明哲，而是看向了方怀远。
方怀远依旧面无表情。他靠在立柱上，双手交叠，像在听一场与自己无关的报告。
“萧医生。”方怀远开口了，声音不急不缓，“你引用的是原研药的报告。恆瑞明是独立研发的创新药，代谢通路存在差异。直接套用fda数据，在学术上是否严谨？”
这一招很老练。他不回应刪除说明书的问题，而是直接质疑数据的適用性。
萧明哲等的就是这句话。
“方教授说得对。恆瑞明的代谢通路，確实不能完全等同於原研药。”
他翻开文件夹第二页：“所以我查了恆瑞明自己的二期临床报告。编號yc-rvs-201，发表於2019年的《中华药理学杂誌》。”
他再次切入英文，语速加快：“in the phase ii pk sub-study, cyp2c9*3 carriers showed a statistically significant increase in steady-state trough concentration, with a pared to wild-type subjects, p-value less than 0.01.”
“这是永昌製药自己做的数据！慢代谢型受试者的稳態谷浓度，是正常型的2.1倍。p值小於0.01！”
他合上文件夹。
“方教授，这个数据出自您担任首席研究者的试验。发表时，您是通讯作者。”
他停顿了两秒。
“您自己的数据，您自己的论文，明確提示了风险。但到了四期试验，分型被取消了。到了说明书，建议被刪除了。”
“请问，这个决定是谁做的？”
方怀远的右手搭在讲台上。金丝眼镜在灯光下反光，遮住了他的眼神。
会场鸦雀无声。
钱德胜的脸已经没了血色，目光在方怀远和王德明之间疯狂跳动。
王德明终於站了起来，走到讲台中央。
“萧医生，二期试验的样本量很小，只有三十六例。从统计学角度看，这个结论的外推性……”
“三十六例的p值都小於0.01了！”
萧明哲打断他：“王总监，需要我解释一下，在小样本条件下，p值小於0.01意味著什么样的效应量吗？”
王德明嘴唇动了动，没出声。
方怀远走回讲台中央，示意王德明坐下。
“萧医生的问题很有学术价值。”他的声音恢復了从容，“这正是研討会的意义。通过学术討论，推动药物安全性的完善。”
他看向全场：“各位，学术爭鸣是进步的阶梯。我建议把这个问题，纳入会后的专题討论……”
“方教授！”
许嘉音站了起来。她手里捏著一个深蓝色文件夹，比萧明哲的厚了一倍。
“在您进入专题討论之前，我这里有两份不良反应报告，想请您过目。”
她的声音清脆，像一颗钉子，死死钉进了方怀远的话语里。
方怀远看向第四排。
他的笑容还掛在脸上，但握著翻页笔的手，终於鬆开了按钮。
周悬坐下后，会场陷入了死寂。
整整四秒钟。在一百四十多人的学术会场里，这四秒足够让空调出风口的嗡嗡声，变得刺耳。
方怀远率先打破沉默。
“感谢周医生的提问。基因分型確实是前沿课题，但四期临床研究的设计，遵循的是国家药监局的审评標准。cyp2c9分型，並非必要入组条件。”
他的语速慢了半拍，每个字都咬得很清楚。
“王总监，你来回应一下？”
王德明放下水杯，站起身，接过话筒清了清嗓子。
“周医生提到的慢代谢型问题，我们在设计阶段就有过討论。”
他翻开ppt，屏幕上跳出一张表格。標题赫然写著：《恆瑞明四期临床安全性亚组分析》。
“我们对受试者进行了年龄、性別、肝肾功能的分层。在所有亚组中，严重不良事件的发生率，都没有统计学差异！”
他抬起头，目光越过前排，死死盯著周悬的方向。
“基因分型確实值得研究。但在现有证据框架下，三千二百例的安全性数据，已经足够支撑结论了。”
台下响起几声附和，钱德胜適时鼓了两下掌。
方怀远接过话头：“好，感谢王总监的补充。那么接下来……”
“我有个问题！”
声音从第五排传来，所有人的目光刷地转了过去。
萧明哲站了起来。
他穿著深灰色衬衫，头髮梳得整齐，左手夹著一个牛皮纸文件夹。他没有话筒，但声音足够清晰。
方怀远眯起眼：“这位是？”
“清河二院急诊科，萧明哲。”
他没等许可，直接开口：“王总监，您刚才展示的亚组分析里，没有代谢酶基因型。您做了年龄、性別、肝肾功能的分层，唯独跳过了药物代谢的核心变量！”
他抽出一张a4纸：“我的问题是，恆瑞明的峰值血药浓度，在正常型和慢代谢型之间的差异倍数，您的研究里有数据吗？”
王德明没有立刻回答。他的右手搭在讲台边缘，无名指轻轻叩击著。
方怀远侧身吩咐了几句。工作人员快步走向第五排，將无线话筒递给萧明哲。
这看似礼貌，实则是在控制节奏。这十五秒，足够王德明整理措辞了。
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萧明哲接过话筒，没有道谢。
王德明开口道：“萧医生，药代动力学参数属於一二期研究范畴。四期研究关注的是真实世界的疗效，不包含pk参数的重复检测。”
“所以，四期研究里没做pk检测？”
“四期研究的设计目的不同……”
“那我帮您补一下！”
萧明哲的声音，突然切换成了英文。
“according to the fda pharmacology review for nda 021366, section 12.3, the geometric mean ratio of cmax between cyp2c9 poor metabolizers and normal metabolizers was approximately 2.7-fold, and the auc ratio was 3.4-fold.”
他的发音是標准的东海岸口音，每个术语都咬得乾脆利落。
会场有一半人听不懂英文。但这不重要，重要的是那些听得懂的人。
前排的科室主任们纷纷抬头。一个戴银框眼镜的老医生擦了擦镜片，重新戴上，死死盯著萧明哲。
萧明哲切回中文：“cmax差异2.7倍，auc差异3.4倍。这意味著，慢代谢型患者体內的药物暴露量，是正常人的三倍以上！”
他举起那张a4纸，面朝台下。
那是fda审评报告的列印件。左栏原文，右栏翻译，关键数据全用红色粗体標出。
“fda的报告里白纸黑字写著：强烈建议对慢代谢型人群减量百分之五十，或者选择替代方案！”
他顿了一下。
“这段话，在恆瑞明的中文说明书里，被整段刪除了。”
会场的议论声陡然变大。
王德明的脸色沉了下来。他没看萧明哲，而是看向了方怀远。
方怀远依旧面无表情。他靠在立柱上，双手交叠，像在听一场与自己无关的报告。
“萧医生。”方怀远开口了，声音不急不缓，“你引用的是原研药的报告。恆瑞明是独立研发的创新药，代谢通路存在差异。直接套用fda数据，在学术上是否严谨？”
这一招很老练。他不回应刪除说明书的问题，而是直接质疑数据的適用性。
萧明哲等的就是这句话。
“方教授说得对。恆瑞明的代谢通路，確实不能完全等同於原研药。”
他翻开文件夹第二页：“所以我查了恆瑞明自己的二期临床报告。编號yc-rvs-201，发表於2019年的《中华药理学杂誌》。”
他再次切入英文，语速加快：“in the phase ii pk sub-study, cyp2c9*3 carriers showed a statistically significant increase in steady-state trough concentration, with a pared to wild-type subjects, p-value less than 0.01.”
“这是永昌製药自己做的数据！慢代谢型受试者的稳態谷浓度，是正常型的2.1倍。p值小於0.01！”
他合上文件夹。
“方教授，这个数据出自您担任首席研究者的试验。发表时，您是通讯作者。”
他停顿了两秒。
“您自己的数据，您自己的论文，明確提示了风险。但到了四期试验，分型被取消了。到了说明书，建议被刪除了。”
“请问，这个决定是谁做的？”
方怀远的右手搭在讲台上。金丝眼镜在灯光下反光，遮住了他的眼神。
会场鸦雀无声。
钱德胜的脸已经没了血色，目光在方怀远和王德明之间疯狂跳动。
王德明终於站了起来，走到讲台中央。
“萧医生，二期试验的样本量很小，只有三十六例。从统计学角度看，这个结论的外推性……”
“三十六例的p值都小於0.01了！”
萧明哲打断他：“王总监，需要我解释一下，在小样本条件下，p值小於0.01意味著什么样的效应量吗？”
王德明嘴唇动了动，没出声。
方怀远走回讲台中央，示意王德明坐下。
“萧医生的问题很有学术价值。”他的声音恢復了从容，“这正是研討会的意义。通过学术討论，推动药物安全性的完善。”
他看向全场：“各位，学术爭鸣是进步的阶梯。我建议把这个问题，纳入会后的专题討论……”
“方教授！”
许嘉音站了起来。她手里捏著一个深蓝色文件夹，比萧明哲的厚了一倍。
“在您进入专题討论之前，我这里有两份不良反应报告，想请您过目。”
她的声音清脆，像一颗钉子，死死钉进了方怀远的话语里。
方怀远看向第四排。
他的笑容还掛在脸上，但握著翻页笔的手，终於鬆开了按钮。